PNAS：科学家找到锂治疗双相障碍的机制

双相障碍仅在美国就影响了大约570万成年人，已经成为世界第六大疾病。这种疾病令双相障碍患者在情绪高涨（躁狂症）和情绪失落（抑郁症）之间波动，严重妨碍了他们的正常生活。更糟糕的是，现有的治疗方法往往达不到预期的疗效。

在美国，锂被批准用作双相障碍治疗已有50年，但由于原因不明，仅有三分之一的双相情感障碍（BPD）患者对锂响应。但即便药物能起作用，也会产生一系列副作用，包括恶心、肌肉震颤、情绪麻痹、体重增加和出生缺陷等。经过漫长的试错过程，约三分之二无反应的患者开始寻找其他治疗方案，比如抗精神病药、抗抑郁药，甚至电击治疗等。如果锁定锂的作用靶标，那双相障碍的机制可能会就此被揭开。

研究人员一直在追求更安全更有效的双相障碍药物，而其中最大的阻碍之一就是不了解已有的治疗方法。最近，科学家认为他们最终确定了锂治疗双相情感障碍有效性的分子机制。这项研究近期发表于《国家科学院院刊》（PNAS，IF：9.423）。 

加利福尼亚桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学探索研究所 (Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, SBP)的首席研究员Evan Snyder说：“要更好地进行治疗的唯一方法就是了解其工作原理。”

双相情感障碍（BPD）的分子发病机制研究较少。研究人员采用人诱导多能干细胞（hiPSCs）来解释多基因疾病中的机制仍具有挑战性。然而，对锂响应的BPD患者的hiPSCs提供了辨别锂的靶标的独特方案，为BPD的机制研究提供了重要证据。通过分析BDP-hiPSC衍生神经元的蛋白质组学，研究人员发现锂改变了CRMP2（collapsin response mediator protein-2）的磷酸化状态。

CRMP2蛋白与神经细胞通讯有关，非活性（磷酸化）和活性（非磷酸化）CRMP2之间的“切换”是生理学的，但双相障碍患者的锂反应途径的“指定位置”存在异常，其在双相障碍患者的细胞中是无活性的。因此，双相情感障碍不是基因导致的疾病，而是发育关键分子的翻译后调控引起的。

有意思的是，锂可作为“分子开罐器”，用于细胞内“窥探”，以揭示这种复杂的多基因疾病中不可忽视的病理生理学机制。当他们将锂添加到由锂响应患者产生的hiPS细胞中时，CRMP2蛋白被修正，活性又恢复正常。

Snyder解释说：“锂用作双相障碍治疗药物已经有好几代，但到目前为止，我们缺乏为什么锂会对特定的患者产生有效或无效两种截然不同的结果，甚至会因为不必要的给药延误患者找到有效的治疗方法，此外，由于药物的副作用，导致很多患者难以忍受从而限制了其使用，因此，我们迫切需要找到风险最小，且更有针对性的药物。重要的是，我们的研究结果为找到安全有效的新药开辟了一条明确的道路。同样重要的是，它帮助我们深入了解什么类型的机制引起诸如双相情感障碍这类精神疾病。”

Snyder说：“这种‘分子开罐器’的方法采用知道有效但不知道为什么有效的已知药物，让我们检查和了解双相情感障碍的潜在发病机制。”

研究人员使用已故双相障碍患者的脑标本验证了他们的发现，表明这些已故患者的脑标本中CRMP2神经元与一般CRMP2神经元相比，活性减弱。在动物模型和培养的活神经元也有相似的机制。研究人员也映射了该目标的上游和下游效应，并创建了称之为“锂反应途径”的图谱。

到目前为止，这还只是一项研究，在改写教科书之前，该分子通路还需要进行验证。

该团队的下一步共组就是开始筛选现有药物，寻找靶向同一途径的分子，但是与锂相比，副作用更小或疗效更好。

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图片/视频来源：网络

参考文献

Brian T. D. et, al. Tobe, Probing the lithium-response pathway in hiPSCs implicates the phosphoregulatory set-point for a cytoskeletal modulator in bipolar pathogenesis. PNAS. 2017, doi:10.1073/pnas.1700111114

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小编：小鱼

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